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徐穆自幼聪敏,日记千余言。成化二十二年(1486)乡试第二。弘治六年(1470)殿试又第二,授翰林院编修。编修任满升侍读,与修《历代通鉴纂要》,其中宋、元部分多出其手。弘治十二年(1499)任会试同考官,慧眼又识得伦文叙,董玘及其他名士。正德元年(1506),武宗命徐穆为正使,出使朝鲜颁布大明历法,并赐他麒麟一品服。徐穆一踏上朝鲜国土,便得知朝鲜国国王迎诏不准备行郊迎道跪之礼。徐穆便援古证今,反复分析利弊,终于说服了朝鲜国王,以最高的礼节恭迎大明天子的圣诏。在朝期间,国王屡次派遣陪臣提出多种多样的问题,但都没有难倒徐穆。完成使命归国时,朝方所馈赠的珍贵礼品,徐穆全部拒受,受到朝鲜国人的交口称赞。
徐穆回国后,参与撰修《孝宗实录》,充经筵讲官。当时正值大宦官刘瑾专权,刘瑾最看不上翰林-,独对徐穆的才能敬佩有加,并想让徐穆趋附于己,这样便可得到高官厚禄,徐穆全然不应,刘瑾十分恼怒。《实录》修成,按规定参与修书的翰林官应赠官赐币,但刘瑾以“文士不习世故,宜令练达时政”为由,将十余名不依附于己的翰林文士贬至各部署。当时徐穆正在家居丧,仍未逃出噩运,被贬为南京刑部员外郎、兵部员外郎。直到刘瑾事败被诛,徐穆才得以官复侍读。第二年,徐穆已染重病,但他抱病清理武官黄籍。当时翰林春坊一职缺员很多,在被推荐的人员中有徐穆的名字,可当武宗批复下达前三日,徐穆已病逝任上,时年仅44岁。
徐穆博学有才识,下笔千言,为文雅致。凡朝廷典章制度,民间风俗都了如指掌。徐穆有雄辩之才,每每议论英发,无所避讳,只可惜享年不永,士论惜之。徐穆去世后赠礼部尚书。