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汉顺帝是由孙程等十九个宦官拥立的,即位后将这些宦官一个个封为侯爵,致使他们把持朝政。另外,顺帝乳母宋娥步安帝乳母王圣的后尘,倚势专横,多行不义。阳嘉二年(133),顺帝因京城洛阳南郊发生了强烈地震,召集文武官员保荐“敦朴”人才回答“天神示警”的原因,李固是被保荐者之一。他趁机指陈时弊,提出了“权去外戚,政归国家”和“罢退宦官,去其权重”等建议【注:见《后汉书·李固传》】。汉顺帝接受了他的建议,将倚势弄权的乳母宋娥驱逐出宫门。那些把持朝政、不可一世的宦官也吓得向皇帝叩头,请求恕罪。李固因此被任命为议郎(皇帝侍从)。但宋娥及诸宦官岂肯罢休,他们罗织罪名诬告李固,致使汉顺帝罢黜了李固。大将军梁商和尚书仆射黄琼上 书为李固辩冤,使他复为议郎。不久实授他广汉郡雒县县令之职。李固赴任至白水关(今陕西宁强),解印辞官,回到汉中家中闭门不出。后又被梁商请出来,担任了从事中郎。
永和年间(136~141),荆州地区农民起义此起彼伏,经年不息,朝廷任命李固为荆州刺史。李固在荆州采取了安抚起义者、惩治-污吏等办法,缓和了阶级矛盾。南阳太守高赐等人惧怕李固惩处自己,贿赂大将军梁冀,以求包庇。梁冀发紧急公文解救高赐等人,而李固却置之不理,愈查愈严。梁冀遂将李固调任为泰山(郡治在今山东泰安)太守。泰山地区农民起义也连年不断,李固仍用招抚的办法,不到一年就平定了泰山地区。汉安元年(142),任乔视察兖州,奏称李固的政绩“天下第一”。不久,李固升任将作大匠。两年后汉冲帝即位,提升李固为太尉(掌四方兵事),与梁冀参录尚书事,共理朝政。
汉冲帝即位五个月夭亡,李固为了限制外戚弄权,请立年龄较大的清河王刘蒜为帝。梁冀坚决反对,结果拥立了年仅8岁的汉质帝。一年以后,汉质帝仅说了梁冀一句“跋扈将军”,竟被毒死。李固目睹了这一惨剧,伏尸痛哭。他与梁冀之间的矛盾更加尖锐。质帝死后,李固再次提出拥立刘蒜为帝,而梁冀却打算把正准备和他妹妹成婚的蠡吾王刘志推上皇帝宝座,借以巩固自己的地位。李固与之争辩,粱冀通过粱太后将李固撤职。刘志终于当了皇帝,是谓汉桓帝。
建和元年(147),甘陵刘文、魏郡刘鲔谋立刘蒜。事败,刘蒜自杀。梁冀趁机诬陷李固与刘文、刘鲔同谋,致使他锒铛入狱。他的学生王调等人身戴刑具到宫门上 书呼冤,梁太后迫于众怒,下诏释放李固。李固出狱时,京师大街小巷一片沸腾,人们欢欣鼓舞,高呼万岁。梁冀见状大为惊骇,担心李固崇高的声望和感人的品德终将危害自己,于是又重提旧案,将李固下狱处死。
李固死后,梁冀令暴尸于洛阳城北的夏门亭,下令如有敢哭丧者严惩不贷。但李固的学生郭亮、董班哭尸守丧十余日,夏门长颇受感动,视而不见。梁太后看到此事如此棘手,允许他们护柩回归南郑安葬。
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