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因在上大二时被音乐制作人发现而入行，1994年参演电影《梁祝》饰演亭望春正式出道。2002参演电视剧《玉观音》饰演毛杰。2006年参演古装言情剧《梁山伯与祝英台》饰演梁山伯。2008年参演《三国》饰演吕布。2009年主演电视剧《泡沫之夏》。2012年参演《楚汉传奇》饰演项羽。2013年参演青春偶像剧《璀璨人生》饰演章赫凡。[2-9] 2014年参演电影《西游记之大闹天宫》饰演二郎神，同时在电视剧《芙蓉锦》中饰演高仲祺。2015年主演电视剧《美丽的秘密》于12月21日在湖南卫视金鹰独播剧场播出。2016年主演电视剧《玄武》[10-13] ；主演悬疑惊悚3D电影《蜜月酒店杀人事件》 和电影《游戏规则》 。
2016年4月21日，何润东参演的《游戏规则》在上海开机
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